Факторы влияния на аутоиммунизацию

Роль идиотипической регуляции в значительной мере известна. В последнее время появились многочисленные указания на значение анти-ID-антител при аутоиммунизации. Так, было установлено, что клиническая ремиссия при СКВ, миастения или аутоиммунизации фактором VIII свертывающей системы крови сопровождается продукцией анти-ID-антител. Интересен факт, что миастения развивается прежде всего у тех новорожденных, у которых анти-ID-антитела не вырабатываются; а известный терапевтический эффект высоких доз глобулина объясняют в конечном счете наличием этих антител. Фактически анти-ID-специфичности для ДНК-Ат были обнаружены у здоровых лиц, однако делать окончательные выводы еще рано. Остается надеяться на терапевтическое использование моноклональных анти-ID-антител.

Инфекции и аутоиммунизация. Возможны следующие причинные связи между микроорганизмами и аутосенсибилизацией:

- выход в циркуляцию антигенов, которые в норме не вступают в контакт с иммунной системой;

- модификация антигенов собственных тканей, что способствует их превращению в аутоантигены, включая образование антигенного комплекса со свойствами аутоантигена (включение антигена хозяина в структуру вирусного генома или обратный вариант);

- сенсибилизация перекрестно реагирующими антигенами (стрептококки);

- воздействие на иммунную систему возбудителей инфекционных заболеваний (лимфотропные вирусы) или неспецифическая активация лимфоцитов с последующим замещением эффекта клеток-хелперов, например с помощью EBV, М. tuberculosis и М. leprae, PI. malariae.

Феномен аутоиммунизации часто наблюдают при сифилисе. При лепроматозной форме лепры обнаруживают аутоантитела к антигенам тканей щитовидной железы и миокарда, а также ревматоидный фактор и положительную реакцию Вассермана; кроме того, могут определяться LE-клетки при достаточно высоких титрах антител к ДНК. При туберкулезе выявляют как аутоантитела к ткани легких, так и антинуклеарные факторы. Для больных пневмонией, вызванной Mykoplasma, характерна выработка Холодовых гемагглютининов к I-антигену эритроцитов. В 5-20% случаев инфекционного мононуклеоза оказывается положительной реакции Вассермана; наряду с гетерофильными антителами отмечена продукция Холодовых антиэритроцитарных аутоантител (в 8% случаев). Нередко у этих больных выявляют антилейкоцитарные антитела, а также антитела к антигену гладких мышечных волокон. Ревматоидный фактор обнаружен у 14% больных. При малярии отмечены продукция аутоантител к строме эритроцитов (28% случаев) и положительная реакция Вассермана (18%); у большинства этих больных выявляют ревматоидный фактор. Аутоиммунные состояния регистрируются также при кори, гриппе, инфекциях, обусловленных вирусами Коксаки и простым герпесом.

Аутоиммунизация, вызванная лекарственными препаратами. В ряде случаев описаны аутоиммунные состояния после приема медикаментов. В особой степени это относится к СКВ, симптомы которой появлялись у больных, получавших апрессин, пенициллин, бутадион, дифенин, новокаинамид. Развитие аутоиммунной гемолитической анемии наблюдали после терапии метил-ДОФА.

Для многих медикаментов, как представляют исследователи, характерна интерференция с иммунорегуляторными механизмами. Так, при prokainamid-индуцированной волчанке определяется повышенная активность клеток-хелперов. Показано, что метил-ДОФА подавляет эффект клеток-супрессоров. Дифенин иногда приводит к генерализованной лимфоидной гиперплазии с выработкой аутоантител к эритроцитам, нуклеопротеинам, лимфоцитам. По всей вероятности, курс терапии медикаментами может обусловить модификацию лимфоцитов в начале этой реакции.

Генетические факторы. Ассоциацию определенных Н-2-антигенов мыши с развитием иммунного тиреоидита следует считать первым убедительным примером генетически детерминированной предрасположенности к аутоиммунизации (манифестация через Т-лимфоциты). О сложности этой взаимосвязи свидетельствуют результаты исследований, проведенных на мышах линии NZB.

Определение частоты HLA-антигенов при аутоиммунных заболеваниях приводит к противоречивым результатам. Все же было установлено, что наиболее часто встречаются HLA-A1, В8 и Bwl5. Еще более выражена ассоциация аутоиммунных состояний с антигенами, контролируемыми HLA-D или DR-аллелями,
 
Влияние генетических факторов может осуществляться следующим образом:

- через Ir-гены;

- с помощью генов, контролирующих супрессорный эффект или имеющих значение для неспецифической иммунорегуляции;

- под воздействием вирусных и других инфекций;

- в результате изменений ткани пораженного органа.

У лиц, которых относят к I степени кровного родства, довольно часто описывают следующие явления:

- нарушение иммунорегуляции;

- феномены, аналогичные аутоиммунным;

- изменения пораженного органа; так, при герпетиформном дерматите в 10% случаев обнаруживают ворсинчатую атрофию тощей кишки, при миастении - в 1/3 случаев дискретные нарушения нейромышечного характера, при гипертиреозе - часто аномальный ответ на ТТГ.

Клинико-иммунологическое обследование семей позволило установить частоту заболеваемости СКВ, хронически прогрессирующей формой полиартрита с высоким уровнем ревматоидного и антинуклеарных факторов. При семейном анализе другой группы отмечена определенная частота иммунного тиреоидита, пернициозной анемии и болезни Аддисона, которые сопровождались выработкой соответствующих органоспецифических антител. Тот факт, что у обследованных лиц регистрируют разные клинические формы аутоиммунных заболеваний, свидетельствует о том, что по наследству передается лишь предрасположенность к аутоиммунизации.

Лимфопролиферативные заболевания и аутоиммунизация. Ряд аутоиммунных расстройств сопровождается опухолевым поражением лимфоидной ткани. В особой мере это относится к заболеваниям соединительной ткани. С другой стороны, у лиц с лимфопролиферативными заболеваниями часто обнаруживают симптомы аутоиммунных состояний. Такая ассоциация имеет следующие причины:
    
- злокачественная трансформация лимфоидной ткани при условии постоянного антигенного стимула;

- развитие аутоиммунных процессов на фоне первичного дефекта иммунокомпетентных клеток;

- нарушения, обусловленные как пролиферацией аномального клеточного клона (в результате мутации), так и процессами аутоиммунизации.

Как показали экспериментальные данные, общей причиной выявленных нарушений может быть вирусная инфекция.

Иммунодефициты и аутоиммунизация. При первичных иммунодефицитах часто обнаруживают признаки аутоиммунных процессов. Впервые это было описано у больных с дефицитом IgA. Высокая частота аутоиммунных нарушений была выявлена при сцепленной с полом гипогаммаглобулинемии, иммунодефицитах с гиперпродукцией IgM, при атаксии-телеангиэктазии, а также при синдромах Nezelof и Вискотта-Олдрича. Результаты исследований показывают, что иммунодефицит сопровождается нарушением иммунорегуляции и может привести к отмене естественной иммунологической толерантности организма.

С другой стороны, известен целый ряд аутоиммунных заболеваний, при которых были идентифицированы иммунодефицита. У лиц с системными заболеваниями этот феномен встречается чаще, чем при органоспецифических.

Утрата иммунорегуляторной функции клеток-супрессоров - это главный дефект, связанный с аутоиммунизацией. Примечательно, что у больных часто выявляют продукцию антилейкоцитарных антител. Наряду с нарушением механизма иммунорегуляции определенную роль играют атипично протекающие вирусные инфекции. Остается невыясненным вопрос о взаимосвязи аутоиммунных заболеваний с дефектами системы комплемента.

Половые различия и аутоиммунизация. Во всех до сих пор описанных случаях аутоиммунных расстройств преобладают пациенты женского пола. Соотношение составляет 1:20 и 2:1. Подобные результаты получены относительно выявляемых аутоантител, а также у экспериментальных животных. Хотя механизмы, лежащие в основе этих наблюдений, остаются предметом дискуссии, можно с уверенностью говорить о роли половых гормонов. Определенная модуляция аутоиммунных проявлений была достигнута на экспериментальных моделях. Сходные данные в клинике получены при назначении соответствующей терапии. Наряду с уже известным действием половых гормонов на тимус был доказан их эффект на Т-клетки (прежде всего иммунорегуляторные Т-лимфоциты), В-клетки, а также на систему макрофагов.
 
Аутоиммунизация и старение. Детальные исследования показали, что аутоантитела чаще выявляют у лиц преклонного возраста. Это относится к определению ревматоидного и антинуклеарных факторов, а также антител, выявляемых в реакции Вассермана. У 70-летних лиц аутоантитела обнаруживают по крайней мере в 60% случаев (без соответствующих клинических проявлений).

Возможны две причины этой ассоциации.

1. Снижение с возрастом активности иммунорегуляторных клеток-супрессоров. Кроме того, с возрастом повышается вероятность мутаций клеток иммунной системы.

2. Повышение чувствительности к действию экзогенных факторов, которые могут обусловить аутоиммунные нарушения.

В соответствии с известной теорией старения Walford в течение жизни организма происходит изменение антигенных детерминант тканей в результате мутаций, депрессии, нарушения транскрипции. Эти трансформированные структуры могут вызвать иммунный ответ. В результате развивается реакция по типу трансплантационного иммунитета, что в конечном счете служит причиной процесса старения. Наряду с развитием аутоиммунных расстройств на экспериментальных моделях была продемонстрирована зависимость от возраста РТПХ. Наблюдавшиеся сдвиги соответствовали признакам глубокой старости, однако эти интересные данные требуют дальнейшего подтверждения. Другая предполагаемая ассоциация - развитие атеросклероза и старение. Но и в данном случае еще не получены убедительные доказательства участия иммунных реакций в механизме сосудистых нарушений.

Роль вилочковой железы. Относительно часто аутоиммунные состояния человека и животных сопровождаются патологическими изменениями вилочковой железы.

Тимомы классифицируют в зависимости от преобладающего типа клеток (эпителиальные, лимфоэпителиальные, а также опухоли, состоящие из веретенообразных клеток). Лимфоэпителиальный тип характеризуется увеличением числа эпителиальных клеток неправильной или овальной формы, а также инфильтрацией лимфоцитами периваскулярного пространства. Данный тип опухоли обнаруживают преимущественно при Myasthenia gravis. Описаны отдельные случаи тимомы при СКВ, апластической анемии и ХЛЛ. Кроме того, у больных тимомой часто выявляют аутоантитела.

Дисплазия вилочковой железы. Практическое значение имеет морфологическая картина лимфатических фолликулов с зародышевыми центрами. Описаны более широкая область коркового слоя и нечеткая граница с мозговым слоем, поражение ретикулума. Подобные изменения обнаружены при Myasthenia gravis (в 72% случаев), СКВ, ревматоидном артрите, тиреоидите Хашимото, аутоиммунной гемолитической анемии и язвенном колите (довольно редко).

Многочисленные гипотезы объясняют сочетание дефектов вилочковой железы с процессом аутоиммунизации. В частности, речь идет о нарушении иммунологического контроля и иммунодефиците на уровне клеток-супрессоров. Тимэктомия дает, как правило, ограниченный терапевтический эффект. В отдельных случаях наблюдали рецидивы заболеваний (СКВ, тиреоидит Хашимото) у тимэктомированных пациентов. Тем не менее известное лечебное действие факторов тимуса еще не служит доказательством того, что недостаточность этого центрального органа иммунной системы следует рассматривать как основной патогенетический принцип.

Физиологическое значение. Известно, что аутоантитела обнаруживают при разных состояниях организма независимо от того, имеют ли они патогенетическое значение, в том числе у здоровых лиц. Так возникло представление, что физиологическое значение аутоантител состоит в том, что они в качестве «факторов-уборщиков» («санитаров») участвуют в разнообразных процессах некробиоза.

Особая форма аутоантител - это антиидиотипические антитела, которые, с одной стороны, служат важным фактором иммунорегуляции, а с другой - могут способствовать аутоиммунизации. Согласно гипотезе Jerne, фрагменты антител могут действовать в качестве аутоантигенов и стимулировать продукцию соответствующих антиидиотипических антител, которые, реагируя с рецепторами В-клеток, осуществляют регуляторную функцию.